Astengkirina belavbûna alfa-sînukleînê bi perampanelê re

[00:01:13] Dr. Norihito Uemura:
Nexweşiyên laşên Lewy bi belavbûna patolojiya alfa-sînukleînê ya anormal di nav mêjî de têne xuyang kirin. Delîlên berhevkirî ji lêkolînên otopsiyê û modelên heywanan nîşan didin ku ev patolojî li ser çerxên demarî ji neuronek berbi neuronek din belav dibe. Em vê pêvajoyê wekî belavbûna trans-sînaptîk bi nav dikin, û ew bi îhtîmalek mezin berdan û wergirtina cureyên alfa-sînukleînê yên patogenîk vedihewîne.

Ji ber ku tê texmînkirin ku ev pêvajo pêşveçûna nexweşiyê dimeşîne, em bawer dikin ku ew ji bo dermankirinên guherîner ên nexweşiyê hedefek balkêş temsîl dike.

[00:01:56] Prof. Tiago Outeiro:
Belê. Pir xweş. Ji ber vê yekê, di xebata berê ya tîma we de, we nîşan da ku perampanel, ku dijberê reseptora AMPA ye, dikare vegirtina girêdayî çalakiyê ya fîbrîlên pêş-avakirî yên alfa-sînukleîn di neuronan de asteng bike. Ji ber vê yekê pirsên sereke yên vekirî yên ji xebata we ya berê çi bûn ku vê lêkolîna nû teşwîq kirin?

[00:02:18] Dr. Norihito Uemura:
Di lêkolîna me ya berê de, me nîşan da ku perampanel kişandina neuronal a girêdayî çalakiyê ya fîberên alfa-sînukleîn di neuronên çandî û mejiyên mişkan de asteng dike. Lêbelê, hîn jî ne diyar bû ka astengkirina gava destpêkê ya kişandinê dê bi rastî belavbûna trans-sînaptîk a paşê ya patolojiyê li seranserê mejî bitepisîne.

Bi gotineke din, mekanîzmayên wergirtina fîberan ji hêla neuronan ve dikarin ji mekanîzmayên patolojîk ên veguhestina alfa-sînukleînê ji neuron bo neuron cuda bin. Ev motîvasyona lêkolîna heyî ye.

[00:03:03] Prof. Tiago Outeiro:
Û di derbarê mekanîzmayê de, yek ji dîtinên sereke ew bû ku wergirtina neuronal a fîbrîlên alfa-sînukleîn bi dînamînê ve girêdayî ye lê bi klatrînê ve serbixwe ye, û perampanel asta dînamîna I ya fosforîlkirî di nav laş de zêde dike. Ji ber vê yekê ev ji bo guhdarên me hinekî tevlihev e ji ber ku ev mekanîzmayên molekulî yên pir berfireh in.

Ji ber vê yekê, hûn dikarin bi kurtasî rave bikin ka hûn van encaman çawa bi awayekî mekanîkî şîrove dikin, û ew di derbarê rêyên endosîtîk ên taybetî yên ku alfa-sînukleînê birêve dibin de çi ji me re dibêjin? Ev rêyên ku dihêlin proteîn ji hêla şaneyê ve were girtin in. Ji ber vê yekê, ji hêla mekanîkî ve, em çawa dikarin li ser dîtinên we bifikirin?

[00:03:47] Dr. Norihito Uemura:
Belê. Ji vê lêkolîna heyî em dizanin ku endosîtoza girêdayî dînamînê bi belavbûna patolojiya alfa-sînukleînê di mêjî de bi awayekî nêzîk ve girêdayî ye. Û ev dîtin armanca me ya dermankirinê di nexweşiyên laşên Lewy de berfireh dike. Bi rastî, dermankirina bi perampanel dînamîna fosforîlkirî di mêjiyên mişkan de zêde kir. Ev yek nîşan dide ku perampabel di mêjiyên mişkan de endosîtoza girêdayî dînamînê jî asteng kir.

ev yek ji bo me dîtinek girîng e di vê yekê de

[00:04:24] Prof. Tiago Outeiro:
Belê. Başe. Û niha eger em biçin ser bandorên reftarî ku ramanek çêtir dide me li ser bandorê di asta fîzyolojîktir de. Dermankirina bi perampanel di lêkolîna we de hîpoaktîvîtî, reftarên mîna fikaran, û kêmbûna zêdebûna giraniyê çêkir ku dibe ku hûn bikin - we hêvî nedikir.

Ji ber vê yekê, dema ku perampanel an dijberên din ên AMPA wekî namzetên guherîna nexweşiyê dinirxînin, divê klînîsyen çawa li ser van bandorên alî yên potansiyel bifikirin? Ji ber vê yekê em dizanin ku bandora we li ser belavbûnê heye, ku girîng e, lê wê hingê ev bandorên alî û bandorên tevgerî hene. Ma hûn difikirin ku ev bi rengek divê klînîsyenan bi rengekî fikar bike ku em van guhertinan bifikirin.

[00:05:11] Dr. Norihito Uemura:
Bi rastî, belê, ev sînorkirinek ji bo vê lêkolînê ye. Lê tevî vê sînorkirinê, perampanel jixwe wekî dermanek ji bo epîlepsiyê tê bikar anîn û bi rêjeyên dermankirinê yên ewledar ên damezrandî. Dibe ku bandorek neyînî di navbera modelên heywanan û mirovan de cûda bibe. Û tiştê ku ez dixwazim tekez bikim ev e ku rêjeyek dermankirinê ya ewledar di mirovan de jixwe hatiye damezrandî. Ez difikirim ku tevî vê bandora neyînî di modelên mişkan de, em dikarin bifikirin ku em derbasî ceribandinek klînîkî ya bi perampanel re bibin.

[00:05:54] Prof. Tiago Outeiro:
Na, ev pir balkêş e û ez dixwazim li ser karanîna perampanelê di epîlepsiyê de bisekinim. Wekî ku we got, bi rêjeyên dozên diyarkirî da ku em bizanin kîjan doz li mirovan bikar bînin. Ji ber vê yekê hûn difikirin ku em dikarin ji nexweşên ku bi perampanelê hatine dermankirin delîlan bistînin ger kesek bigihîje mêjiyê wan da ku bibîne ka bandorek li ser patolojiya alpha-synuclein heye an na?

Nizanim mejiyên berdest hene an na, lê heke me gihîştina mejiyên nexweşên ku bi perampanel hatine dermankirin hebûya, wê demê dibe ku em karibin hin delîlan ji bo bandora li ser belavbûna sînukleînê bibînin. Dibe ku ev kêrhatî be.

[00:06:38] Dr. Norihito Uemura:
Bi qasî ku ez dizanim, lêkolînek hebû ku li ser dermankirina bi perampanelê ji bo kêmbûna bandora nexweşiya Parkinsonê disekine. Lê wê lêkolînê eşkere kir ku perampanel ji bo kêmbûna bandora nexweşiya Parkinsonê ne bi bandor bû. Ez nizanim, bi qasî ku ez dizanim, raporek tune ku bandora perampanelê li ser belavbûna alfa-sînukleînê bibîne.

[00:07:04] Prof. Tiago Outeiro:
Belê, gelek tişt hene ku bên kirin. Ev eşkere ye, û ev baş e ji ber ku zanist wisa dixebite. Ji ber vê yekê hûn difikirin ku gavên din ên koma we dê çi bin, dibe ku hûn jixwe li ser wê dixebitin da ku li ser encamên xwe bişopînin? Pirsên din dê çi bin?

[00:07:20] Dr. Norihito Uemura:
Belê. Tevî sînordarkirina lêkolînê, wekî ku min behsa bandora neyînî li ser modelên mişkan kir, em li ser vê yekê difikirin ka em dikarin bi perampanelê re derbasî ceribandinek klînîkî di nexweşiya Parkinson de bibin. Lêkolînek gengaz a têkildar bi vê lêkolîna mişkan re.

Yek ji ceribandinên klînîkî yên gengaz ew e ku li ser nexweşên nexweşiya Parkinson ên bi hîposmiyê disekine. Çend lêkolînên berê ragihandine ku nexweşên nexweşiya Parkinson ên bi hîposmiyê li gorî nexweşên nexweşiya Parkinson ên bê hîposmiyê xetereya pêşxistina demansê zêdetir e.

Em li ser ceribandina klînîkî ya bandoriya perampanelê li dijî pêşketina demansê li nexweşên nexweşiya Parkinsonê yên bi hîposmiyê difikirin.

[00:08:12] Prof. Tiago Outeiro:
Başe. Ji ber vê yekê, ew ê komek mirovan be ku ceribandin tê de watedar be. Ji ber vê yekê em gihîştin dawiyê, ji ber vê yekê ez dixwazim tenê ji we bipirsim, gelo tiştek din heye ku hûn dixwazin di derbarê lêkolîna xwe de ronî bikin? Tiştek ku me negirtibe ser ziman? Ma hûn dixwazin xalek girîng destnîşan bikin.

[00:08:27] Dr. Norihito Uemura:
Tiştê ku ez dixwazim tekez bikim ev e ku ev lêkolîn bi tenê dermanek ve sînordar nîne. Vê lêkolînê eşkere kir ku em dikarin bandora terapiya guherîna nexweşiyê li dijî belavbûna sînaptîk a alfa-sînukleînê di modelên mişkan de binirxînin.

Bi vê stratejiyê, em dikarin dermanên din ên potansiyel binirxînin da ku bandora wan li dijî belavbûna sînaptîk a stûna alfa-sînukleînê binirxînin. Armanc sozdar e, û ez hêvî dikim ku ev terapiya guherîner li dijî vê hedefê di nexweşiyên laşên Lewy de peyda bibe.

[00:09:06] Prof. Tiago Outeiro:
Belê. Spas dikim. Ev xalek pir baş e ji ber ku we modelek ava kir ku dikare ji bo ceribandina celebên din ên molekulan jî pir bikêr be. Ji ber vê yekê ez difikirim ku ev jî peyamek pir girîng ji lêkolîna we ye. Bê guman, hûn li ser perampanelê rapor dikin, lê bi modela ku we heye, dibe ku dermanên din jî werin ceribandin, û ev dikare were îspat kirin ku girîng e.

Ji ber vê yekê gelek spas dikim. Xweşhalî bû ku bi te re axivîm û li ser encamên te fêr bûm. Spas ji bo dema te.

[00:09:33] Dr. Norihito Uemura:
Pir xweş e ku ez bi te re diaxivim. Gelek spas dikim.

[00:09:36] Prof. Tiago Outeiro:
Spas dikim. Me tenê hevpeyvînek bi Dr. Uemura ji Zanîngeha Kyoto û Zanîngeha Metropolîtan a Osaka li Japonya re li ser weşana wan a dawî di Movement Disorders de kir. Ji ber vê yekê spas ji we hemûyan re ji bo guhdarîkirinê û beşdarî podcastên me yên pêşerojê bibin.