Ji genê wêdetir: Armanckirina neuroiltihabê di nexweşiya Huntington de

Dr. Rajeev Kumar: Xweşhalî ye ku ez li vir im. Spas dikim

Dr. Sarah Camargos: Ji ber vê yekê, her çend HD ji ber mutasyonek genetîkî ya baş-diyarkirî çêdibe jî, têgihîştinek zêde heye ku iltîhaba neuro dibe ku beşdarî pêşveçûna nexweşiyê bibe. [00:01:00] ANX005 antîkorek monoklonal e ku C1q, pêkhateyek rêça temamker, hedef digire. Ma hûn dikarin bi kurtasî rave bikin ka çima pergala temamker di nexweşiya Huntington de girîng e?

Dr. Rajeev Kumar: Belê, spas ji bo pirsê. Sîstema temamker tiştek e ku piraniya me li dibistana bijîşkî fêr bûye, û em wê wekî beşek ji bersiva parastinê ya li hember enfeksiyonê dibînin. Ew patojen û şaneyên zirardar ji bo paqijkirinê nîşan dike. Lê di mêjî de, ew li herêmî tê hilberandin, û rolek pir cûda dilîze.

Di dema pêşveçûna normal de, proteînên temamker, nemaze C1q li jorê kaskadê, sînapsên zêde nîşan dikin da ku mîkroglia bikaribe wan bibire, û ev yek saxlem e û beşek ji awayê ku mêjî çerxên mêjî yên normal paqij dike ye. Lêbelê, di HD de, pergala bibirekirinê xuya dike ku bi awayekî patolojîk ji nû ve çalak dibe, û xebatek pêş-klînîkî ya bi rastî jî mezin heye, nemaze gotara Wilton û hevkarên wî ji Nature Medicine ji 2023-an, ku nîşan dide ku di modelên Huntington de, C1q sînapsên kortîko-striatal [00:02:00] nîşan dike.

Paşê mîkroglia wan ji holê radike, û dû re hûn girêdanan di destpêkê de winda dikin, û ev bi nîşanên destpêkê yên di HD de re têkildar e. Û ev yek ji hêla delîlên piştî mirinê yên mirovan ve tê xurt kirin ji ber ku em dibînin ku di mejiyên Huntington de, em pêkhateyên temamkerê klasîk ên li sînapsê zêde dibînin. Û bi rastî, heke em li nexweşan binêrin, nîşankerên çalakkirina temamkerê CSF-ê yên wekî C4a bilind in, û bilindbûn bi pêşveçûna nexweşiyê û qonaxa nexweşiyê re têkildar e.

Ji ber vê yekê delîlên mekanîkî bi rastî hene ku komplement ne tenê çavdêrek iltîhaba neuro ye, lê di rastiyê de dibe ku ajokerek qutkirina sînaptîk a neasayî be û pêşveçûna nexweşiyê ji bo gelek nexweşan bimeşîne.

Dr. Sarah Camargos: Ji bo klînîsyenên ku ne îmmunolog in, astengkirina C1q di warê pratîkî de tê çi wateyê? Çima C1q wekî hedefek dermankirinê hat hilbijartin?

Dr. Rajeev Kumar: Belê. Di warê pratîkî de, kaskada temamker reaksiyonek zincîrî ye, [00:03:00] û C1q li jor e. Ew molekula naskirinê ye. Dema ku ew bi hedefekê ve girêdide, her tişt di tevgerê de ber bi jêr ve çêdibe. Û ANX005 antîkorek monoklonal e ku bi C1q ve girêdide, da ku pêşî li destpêkirina kaskadê bigire. Niha, em dixwazin ji jor dest pê bikin ne ku ji ber du sedeman tiştek ber bi jêr ve.

Pêşî, heke hûn C1q asteng bikin, hûn pêşî li nîşankirina sînaptîk li çavkaniya wê digirin. Li şûna ku hûn hewl bidin ku her tiştî piştî ku nîşankirin çêbûye û hûn berê zirarê dibînin paqij bikin, hûn dikarin pêşî li wê nîşankirinê bigirin. Û ya duyemîn, ew pir bijartî ye. Sîstema temamker gelek şax hene. Rêyeke temamker a klasîk heye, lê di heman demê de rêyên alternatîf û lektîn jî hene, lê ev li C3 bêtir li hev dicivin.

Ji ber vê yekê, hûn li C3 asteng dikin, hûn hemî çalakiyên bi navbeynkariya komplementê radiwestînin, ku ev dikare we bixe xetera enfeksiyonê ya zêdetir. Bi tenê astengkirina baskê komplementê yê klasîk, em wan deverên din saxlem dihêlin, û em li dû pêvajoya patolojîk diçin ku em difikirin ku ew qutkirina patolojîk e, û em rêya alternatîf û çalakiya çavdêriya paşxaneyê saxlem dihêlin.

Hêvîdarim, ev pir zelal e. Em dixwazin nîşankirina sînaptîk bistînin û pêşî li xeleka înflamatuar a neuro ya berfirehtir bigirin.

Dr. Sarah Camargos: Ji ber vê yekê hûn bandorên ne-armanc kêm dikin, rast? Bi vê yekê.

Dr. Rajeev Kumar: Belê. Û bi rastî, di lêkolîna me û di gelek lêkolînên mezin ên paşê de ku bi vê ANX-003-ê re hatine kirin, ku niha navekî xweş heye ku jê re Tanruprubart tê gotin. Belê, ew nav e ji ber ku ew niha li ber FDA û Komeleya Pizîşkî ya Ewropî ye ji bo pejirandinê ji bo sendroma Guillain-Barré.

Ji ber vê yekê, me enfeksiyonên cidî yên bi vê tepeserkirina çalakiya komplementê bi hedefgirtina C1q ve girêdayî nedîtine. Ji ber vê yekê ev taybetmendiyek ewlehiyê ya baş e.

Dr. Sarah Camargos: Ji ber vê yekê lêkolîna we berhema temenê CAG an jî puana CAP radigihîne. Ma hûn dikarin rave bikin ka çima ev pîvan dema ku beşdar û beşdarên pêş-klînîkî yên bi nexweşiya Huntington re têne lêkolîn kirin temsîl dike?

Dr. Rajeev Kumar: Belê. Belê, berhema temenê CAP an CAG, ew rêyek e ji bo girtina bandora jehrî ya mutant huntingtin a di tevahiya jiyanê de wekî hejmareke [00:05:00]. Ji ber vê yekê, fikir ev e ku barê nexweşiyê bi pileya berfirehbûna dubarekirina CAG ve girêdayî ye. Dubarekirina dirêjtir jehrîtir e û dibe sedema nexweşiya zûtir, û çiqas kes bi wê re rû bi rû maye.

Ji ber vê yekê CAP van tiştan bi hev re pir dike. Dem, giraniya berfirehbûnê caran temen, û heke ew ji astek jortir be, wê hingê yek bi gelemperî nîşanekan dide. Ji ber vê yekê ew mîna salên pakêt di cixarekêşanê de ye. Pir hêsan e. Û bi rastî, ev rêbazek baş e ji bo dewlemendkirina nifûsa nexweşên me yên ku nexweşiya pêş-nîşanan zû xuya dibin an dereng in, û bi rastî di pencereya ku em difikirin ku em dikarin pêşveçûnê di lêkolînek pir kurt de bipîvin û ji bo nexweşên ku îhtîmal e ku ji dermankirinê sûd werbigirin dewlemend bikin.

Dr. Sarah Camargos: Ji kerema xwe di encam û nirxandinên lêkolîna xwe de rêberiya me bikin.

Dr. Rajeev Kumar: Belê. Ev lêkolîneke qonaxa 1b ya pir-navendî, vekirî, yek-baskî ye. Ji ber vê yekê her kesî dermanê çalak wergirt. Placebo tune. Me bîst û heşt nexweş tomar kirin. [00:06:00] Dîsa, ji sedî nod eşkere bûn, ji sedî deh pêş-nîşan dereng bûn. Her kes bi genetîkî hate piştrast kirin, û fonksiyona wan parastî bû. Ji ber vê yekê puana serxwebûnê herî kêm heştê ji sed bû.

Di destpêkê de, nexweşan ji bo kêmkirina potansiyela bandorên neyînî, ku em bê guman dikarin îro li ser wan biaxivin, înfuzyonek barkirinê ya dirêj a bîst û yek demjimêran wergirtin. Nexweş dozek duyemîn wergirt, ku di rojên pênc an şeşan de zûtir hate dayîn, û dûv re, piştî du hefteyan di beşa destwerdanê de, her du hefteyan carekê înfuzyonek wergirtin heya hefteya bîst û duyan.

Paşê nexweş di hefteyên bîst û çar, bîst û heşt û sî û şeşan de ji bo lêgerîna bandorên neyînî û bandorbûnê, û her weha nîşankerên farmakokînetîk û farmakodînamîk ên berdewam hatin şopandin. Ji ber vê yekê, wan pencereyek dermankirinê ya diwanzdeh hefte, bîst û çar hefte hebû, û dûv re di navbera hefteyên bîst û çar û sî û şeşan de, pencereyek bê dermankirinê ya diwanzdeh hefte hebû.

Û ev bi rastî jî pir balkêş bû. Bê guman, armancên sereke ewlehî û tehamulbûn, farmakokînetîka derman di serum û CSF de bûn. Û paşê em [00:07:00] dixwazin li nîşankerên farmakodînamîk ên têkiliya armancê, astên C1q, nîşankerên komplementê yên jêrîn ên wekî C4a, C3, C3a, û her weha NfL wekî nîşankerek zirara neurofilament bigerin.

Ji ber vê yekê, me çalakiya klînîkî ya lêgerînî jî hebû, ku pir balkêş bû. Ji ber vê yekê, me Pîvana Nirxandina Huntington a Yekgirtî ya Composite, an cUHDRS, û pêkhateyên wê nirxand. Pûana Kapasîteya Fonksiyonel a Tevahî, Pûana Modalîteya Reqemên Sembol, Xwendina Peyvên Stroop, û bê guman, Pûana Motora Tevahî vedihewîne.

Ji ber vê yekê CUHDRS pûanek tevlihev e ku hemî van pîvanên motor û kognîtîv ên fonksiyonel di pîvanek yekane de vedihewîne, û ew bi kêmbûna fonksiyonel û her weha atrofiya mêjî re baş têkildar e. Ji ber vê yekê me di vê lêkolînê de pîvanên wênekirinê nekirine, lê ew tiştek e ku em bê guman di lêkolînek şopandinê de li ber çavan digirin.

Dr. Sarah Camargos: Û di derbarê ewlehî û girtina hedefan de dîtinên herî girîng çi bûn?

Dr. Rajeev Kumar: Belê. Ji ber vê yekê, em dikarin pêşî li ser tevlêbûna armancê biaxivin [00:08:00]. Ji ber vê yekê, em ji destpêkê ve, di pîvanên demên herî zû de, ku di şeş hefteyan de ye, têrbûna tevahî ya C1q di serum û CSF de bi dest dixin. Û ev tevlêbûna armancê di tevahiya dema dermankirinê de hate domandin û dûv re di dema bê dermankirinê de hêdî hêdî kêm bû. Ji ber vê yekê, asta dermanê CSF kêm bû, tenê ji sedî 2 - 25.

Û ev bi rastî ew e ku em ji antîkorek monoklonal a bi IV-ê tê dayîn hêvî dikin. Lê têra xwe hebûn ku ji astengiya xwîn-mejî derbas bûn, da ku me têkiliya farmakodînamîk dît. Û pir balkêş e ku gava hûn têrkirina tevahî ya C1q digirin, ew pîvanek têkiliya hedefê dide destpêkirin, ku di rastiyê de ew e ku têrkirina C1q dibe sedema parçekirina qonaxa şilavê ya xwe-sînorkirî ya C4a.

Ev ne li ser rûyê tevnê ye, ji ber vê yekê zirarê nade. Ji ber vê yekê ew nîşanek e. Û ev bi rastî jî dibe ku berpirsiyarê hin reaksiyonên têkildarî înfuzyonê be, ku ez ê di demek kurt de li ser wan biaxivim. Û dû re me kêmbûnek girîng di nîşankerên jêrîn ên çalakkirina komplementê de, wekî CSF, C3, û C3a jî dît.

Û ev başbûnên di van nîşankerên komplementê de heta dawiya dermankirinê jî berdewam kirin. Niha, di derbarê ewlehiyê de, du tiştên sereke hene. Yek ji wan ev e ku dema hûn derman didin, her nexweşek reaksiyonek têkildarî înfuzyonê nîşan dide, û ev pir balkêş û pir dramatîk e. Û ev sedema ku înfuzyona yekem ewqas dirêj e, bîst û yek demjimêr ji bo dayîna derman...

Belê. Ji ber vê yekê di şevekê de. Ne karekî hêsan e ku meriv bike ji ber ku heke hûn hêdî hêdî biçin, reaksiyona we kêmtir giran dibe, û hûn bi astengkerên H1 û H2, asetamînofen û her weha kortîkosteroîdan pêş-dermankirinê digirin. Û ev yek giraniya reaksiyonê kêm dike, ku bi piranî pizikek makulopapular e.

Û ew xurîn, xurîn û hin kes sor dibin. Ev pir baş têne birêvebirin. Ew ne giran in. Piraniya nexweşan reaksiyonên pileya yekem an duyem digirin, û ew derbas dibe. Û ya balkêş ew e ku ev xuya dike ku pseudoalerjiyek e ku bi wê çalakkirina komplementê ve girêdayî ye ku çêdibe. Bînin bîra xwe ku reaksiyona qonaxa şile ya ku min behs kir, C4 berbi C4a, anafîlaktoidek din tê berdan, ne bi navbeynkariya IgE.

Û bi rastî, gava ku hûn têrbûna C1q ya tevahî bi dest bixin, ku bi doza yekem re çêdibe, hûn bi rastî wê bi dozên paşîn re nabînin. Ji ber vê yekê dozên din dikarin pir zûtir werin dayîn ji ber ku we berê çalakbûna C1q ya tevahî heye. Hûn van reaksiyonên têkildarî înfuzyonê nabînin. Ji ber vê yekê ev tiştek bi rastî balkêş e, û ew bi rastî li gorî mekanîzmaya çalakiyê ye.

Pirsgirêka din a girîng a ewlehiyê bûyerên neyînî yên ji ber dermankirinê ne, ku hin ji wan dikarin cidî bin. Ji ber vê yekê me bi rastî diyardeyek otoîmmûn di nexweşên ku asta ANA ya bingehîn bilind bû de dît. Ji ber vê yekê nexweşek sendroma mîna lupus, kesek ruminatus girt, û kesek anemiya hemolîtîk a otoîmmûn hebû.

Ev hemû bi rawestandina dermankirinê û/an dermankirinê çareser bûn - Bo nimûne, nexweşê ku sendroma mîna lupus hebû bi steroîd û [00:11:00] hîdroksîklorokînê hate dermankirin. Niha, ev ne ecêb e ji ber ku delîl hene ku destnîşan dikin ku nexweşên ku kêmasiya pêkhateyên temamkerê yên destpêkê yên wekî C1q hene dikarin lupus bigirin.

Ew ji bo vê yekê meyildar dike. Ji bo lêkolînên pêşerojê, pêdivî ye ku em çavdêriya ANA-yê ya tundtir bikin û dibe ku ew nexweşên ku ANA pozîtîf in û çavdêriya berdewam ji bo diyardeyên otoîmmûn ên potansiyel derxînin. Ji ber ku ev lêkolînek kurt bû; nexweş tenê bîst û çar hefteyan derman bikar anîn. Mimkun e ku bêtir diyardeyên otoîmmûn bi tepeserkirina kronîktir hebin, û ev tiştek e ku divê di lêkolînên qonaxa sêyemîn ên dirêjtir de were nirxandin.

Dr. Sarah Camargos: Belê, lê ez tînim bîra xwe, we di destpêkê de di hemûyan de antîkorên ANA pîvand ku ji 160 kêmtir bûn.

Dr. Rajeev Kumar: Belê. Sê kesên ku tîtên wan pozîtîf in, heta tîtên wan ên nisbeten kêm jî, dikarin vê yekê çêbikin an jî meyla wan hebe. Ji ber vê yekê ev tenê di wan sê nexweşan de ye. Ji ber vê yekê ev nîşanek zelal xuya dike. Û ji ber vê yekê divê ev were hesibandin, ez [00:12:00] difikirim, ji ber ku karanîna vê dermanê potansiyel berfirehtir dibe, mînakî, di sendroma Guillain-Barré de an jî potansiyel di nexweşiyên din ên dejenerasyona mejî de ku tê de iltîhaba mejî dibe ku rolek sereke bilîze.

Dr. Sarah Camargos: Ma nîşankerên biyolojîk hebûn ku ji bo ceribandinên pêşerojê bi taybetî sozdar xuya dikirin?

Dr. Rajeev Kumar: Belê, bi rastî jî balkêş bû ji ber ku me dît ku asta bingehîn a çalakkirina komplementê an çalakiya komplementê ku bi rêjeya rêjeya C4a beramberî C4 tê pîvandin, xuya ye ku bersiva dermankirinê pêşbînî dike. Ji ber vê yekê C4a nîşanek e ku rêça komplementê ya klasîk a- çiqas çalak e, û di nexweşên bi nexweşiya Huntington a eşkere de bilind dibe.

Wekî ku min berê jî behs kir, xuya ye ku ew bi pêşveçûna nexweşiyê û qonaxa nexweşiyê ve girêdayî ye. Ji ber vê yekê, heke em nexweşên ku rêjeya C4a ya ji bo C4 bilindtir e dabeş bikin û wê bi rêjeya nizmtir re bidin ber hev, em dikarin ferqek bibînin. Nexweşên ku rêjeya wan bilindtir bû, bi awayekî xuya iltîhaba neural an çalakkirina komplementê bêtir, [00:13:00] xuya bû ku sûdê klînîkî nîşan didin.

Û em dikarin wê bikar bînin da ku ceribandinek paşê dabeş bikin û her weha dibe ku nifûsa xwe ji bo ceribandinên paşê dewlemend bikin. Û nîşankerên tevlêbûna hedefê yên C4a zêde dibin û tepeserkirina C3a, C û C3 bi qîmet bûn. Wan piştrast kir ku derman tiştê ku em dixwazin dike. Ew li ser hedefê ye, tevlê dibe, û bandorek domdar di tepeserkirina çalakkirina komplementê de heye.

Tiştek ku em bêhêvî man ronahiya neurofilament bû. Bi rastî jî ew pir sabît ma. Bi rastî, ez ê bêjim, li vir agahdarî neda. Lêkolînek kurt e, tenê bîst û çar hefte ye. Em dizanin ku di HD de, di navbera nexweşan de di asta NfL de gelek guherbarî heye.

Rêzeya dînamîk ji bo NfL di HD de pir kêm e, ji ALS-ê cuda ye, ku tê de ew dikare pir diyar be. Û, hin dermankirin hene, bo nimûne, di ALS-ê de, ku nîşan dane ku asta NfL dikare were tepeserkirin. Me ev li vir nedît. Ew tiştek e ku divê em di lêkolînek mezintir û dirêjtir de li ser bifikirin, û ev yek dihêle ku ez bifikirim ku dema ku em ceribandinek Qonaxa III ya ducar-kor, bi kontrolkirina plasebo dikin, divê em bêtir li ser pîvanên wênekirina MRI-ya volûmetrîk wekî nîşanek duyemîn a encaman bisekinin.

Dr. Sarah Camargos: Başe. Her çend ev bi giranî lêkolînek ewlehiyê be jî, gelo ti nîşanên klînîkî hebûn ku we teşwîqkar dîtin, nemaze li ser vê koma nexweşan bi rêjeya C4/C4a?

Dr. Rajeev Kumar: Belê, bê guman. Ev çalakiya temamkerê bingehîn a bilindtir, wekî we got, di wan kesan de ku di tevahiya dema bîst û çar hefteyan a dermankirinê de aramî an başbûn hebû, û ev di pencereya bêyî dermankirinê de jî dom kir, di heman demê de koma çalakiya kêmtir bi paralelî koma dîroka xwezayî ya ku ji, bo nimûne, ji lêkolîna TRACK-HD hatî girtin, kêm bû.

Û, heke hûn li wan nexweşên ku çalakiya komplementê wan bilindtir bû binêrin, nêzîkî %75ê wan kesan baştir bûne, lê tenê %36ê asta çalakiya komplementê ya nizmtir baştir bûne. Û ev yek di nav pîvanên fonksiyonel, pîvanên fonksiyonel ên kognîtîv [00:15:00] û her weha fonksiyonên motor de pir yekreng bû.

Ji ber vê yekê baş e. Û heta hefteya şeşan başbûnek hebû, ku ev nîşan dide ku ev ne tepeserkirina dejenerasyona neuro ye, lê dibe ku bi rakirina C1q ji wan sînapsan, nêwron û sînapsên bêfonksiyon lê hîn nemirî rizgar bibin. Ew sînapsên nexweş, em ê wan bi nav bikin, naha fonksiyoneltir bûn, û başbûnek nîşanan hebû.

Pêdivî ye em bibînin ka çi dibe bi dermankirina demdirêj re ji hêla potansiyela tepeserkirina dejenerasyona neuro ya duyemîn ve. Lê ez difikirim ku divê em pir zelal û rastgo bin. Ev lêkolînek piçûk, vekirî, yek baskî, bê plasebo bû, û analîza bersivdayînê ku min di navbera çalakiya komplementê ya bilind û nizm de destnîşan kir analîzek piştî-hoc bû.

Her çend, lêkolîner, nexweş, û sponsor hemî kor bûn ji ber ku ew analîz heta piştî ku lêkolîn qediya nehat kirin. Ji ber vê yekê ev baş e û baweriya min dide min. Û bandorên li ser wan pîvanên klînîkî yên cûda hemî pir yekreng bûn, û ev yek baweriya min bêtir dide.

Lê, [00:16:00] ew lêkolînek piçûk e. Nirxandinên îstatîstîkî ev in ku, ev ji hêla îstatîstîkî ve bi navûdeng girîng bû. Me gelek berawirdkirinên îstatîstîkî kirin, û ji bo berawirdkirinên pirjimar tu sererastkirin tune bû. Ji ber vê yekê divê em rastgo bin û sînorkirinên lêkolîna xwe nas bikin, lê ew lêkolînek pir baş a çêkirina hîpotezê ye.

Ew baweriyê dide me ku em bi lêkolîneke bi rastî mezin berdewam bikin. Lêbelê, ev yek alîkarî kir ku têgeha biyolojîkî were îspatkirin.

Dr. Sarah Camargos: Û hûn difikirin ku astengkirina komplementê dikare ne tenê ji bo qonaxên destpêkê yên nexweşiyê, lê ji bo qonaxên dereng ên nexweşiyê jî derbasdar be?

Dr. Rajeev Kumar: Belê, ez difikirim ku bê guman mimkun e. Lê, awayê mekanîkî yê ku ev dixebite nîşan dide ku divê em zûtir biçin. Bi rastî, heta qonaxa pêş-nîşanan jî ji ber ku em dizanin ku çêbûna komplementê ya zû heye. Gelek sînaps û gelek neuronên me hene ku potansiyel biparêzin. Û başbûnên nîşaneyên zû nîşan didin ku em dikarin neuronên zindî û nexweş, lê hîn nemirî [00:17:00] rizgar bikin. Ji ber vê yekê em dixwazin wan zûtir berî sînaps û windabûna neuronan pêşbînî bikin. Naha, ev nayê wê wateyê ku em nekarin di qonaxa paşîn a nexweşiyê de têkiliyek bikêr hebe, lê ev hemî nîşan dide ku divê em dibe ku zûtir biçin ne ku derengtir. Ez difikirim ku em dixwazin niha ISS bikar bînin da ku nexweşan li seranserê hejmarek qonaxên cûda tomar bikin, ji ber ku ev dermankirin pêş dikeve. Lê ez difikirim ku ceribandina yekem a mezin a kontrolkirî ya placebo hewce ye ku li nexweşên ku nexweşiya nîşaneyên zû an nexweşiya pêş-nîşan a dereng hene were kirin. Hûn dizanin, qonaxa destpêkê ya ISS qonaxa sêyemîn, qonaxa duyemîn, qonaxa yekem a dereng.

Dr. Sarah Camargos: Ma sîstema komplementê di serî de nîşaneyek ji bo dejenerasyona mejî ya berdewam e, an hûn bawer dikin ku ew bi awayekî çalak pêşveçûna nexweşiyê dimeşîne?

Dr. Rajeev Kumar: Ez difikirim ku gelek delîl hene ku ew bi rastî ajokerek e, ne ku çavdêrek be, em ê jê re bibêjin. Ji ber vê yekê, heke em li delîlên pêş-klînîkî binêrin, di modelên Huntington de, heke em C1q asteng bikin, ew sînapsan diparêze û kêmasiyên nasnameyî rizgar dike. Û em dikarin bibînin ku çalakkirina temamker û hedefgirtina sînapsê zûtir çêdibin, û windabûna sînapsê xuya dike ku zûtir çêdibe, ne tenê wekî şopek dereng.

Her wiha, me dît ku nexweşên ku çalakbûna komplementê çalaktir hebû, ew kesên ku bersiv dan bûn. Ji ber vê yekê ev yek nîşan dide ku ew bi rastî beşek ji sedembûnê ye ne tenê nîşaneyek biyolojîk e. Ev lêkolîna me, dozek pêbawertir peyda dike ku komplement pêşveçûnê dimeşîne, lê divê em vê yekê di lêkolînek mezintir û dirêjtir de piştrast bikin. 

Dr. Sarah Camargos: Bê guman. Gava din dê çi be ji bo ku em bizanin ka ev rêbaz bi rastî pêşveçûna nexweşiyê diguherîne an na? Hûn behsa neurofilamenta MRI, demdirêjtir dikin...

Dr. Rajeev Kumar: Ez difikirim ku divê em van hemû tiştan bikin. Divê em mezinahiyek rasthatî ya ducar-kor û plasebo-kontrolkirî bikin. Divê demek têrker be. Divê hejmarek tiştan bike. Divê em li ast û pîvanên cUHGRS binêrin. Ew salê bi qasî yek xalê kêm dibe. Bandorek klînîkî ya watedar dibe ku ji sedî bîst, sî hêdî bibe.[00:19:00]

Ji ber vê yekê ez ê bêjim ku em hewceyê lêkolînek hejdeh, bîst û çar mehan in. Divê em ji bo nexweşên ku çalakiya komplementê bilind in pêşwext diyar bikin û dewlemend bikin û li gorî wê stratifîze bikin. Dibe ku bi vê koma nîşankerên biyolojîk ên bilind hêz bidin. Û, divê em ne tenê van pîvanên komplementê, NfL, lê MRI-yek volûmetrîk jî tê de bigirin, ez difikirim ku pêdivî ye.

Ji ber vê yekê ev lêkolîn e. Kirina wê dê gelek kar be. Ew ê gelek çavkaniyan hewce bike. Ez hêvîdar im ku em ê bikin. Û ez difikirim ku Eneaxon, sponsor, pir eleqedar e ku vê yekê bike. Bê guman, çavkaniyên pêwîst pir in. Eneaxon şîrketek piçûk e. Ez hêvîdar im ku serlêdana wan ji bo sendroma Guillain-Barré dê were pejirandin. Şîrket dê dest bi hilberek pejirandî bike, ku ev derman e. Wê demê em ê fonên xwe hebin ku veberhênanê bikin da ku nîşanek li Huntington bistînin. Bila em hêvî bikin ku ew çêbibe. 

Dr. Sarah Camargos: Gelo di dawiyê de dikare astengkirina temamker bi terapiyên kêmkirina huntingtin re were hev kirin?

Dr. Rajeev Kumar: Belê, ez difikirim ku ji hêla mekanîkî ve ew pir maqûl e. Bi rastî jî maqûl e. Kêmkirina Huntingtin [00:20:00] li dû ajokera genetîkî ya jorîn diçe, rast? Proteîna huntingtin a mutant bi xwe, berfirehbûna somatîk, sedema bingehîn. Astengkirina temamker li jêr tevdigere, sînapsan ji encamên zirardar ên ajokera genetîkî diparêze. Di çalakkirina mîkrogliyal de, divê em li ser bifikirin. çalakkirina mîkrogliyal ji hêla huntingtin a mutant ve tê rêvebirin. Ew potansiyel C1q berdide, ku sînapsê nîşan dike, ku vê kaskada xwe-xurtkirinê ya tirsnak dest pê dike. Ger em karibin huntingtin a mutant bixin, û em dikarin bandorê li çalakkirina mîkrogliyal bikin û birîna sînaptîk a neasayî ya bi navbeynkariya C1q kêm bikin.

Em dikarin di heman demê de êrîşî du girêkên cûda bikin û bi rastî bandorek mezintir hebe. Lêbelê, hevgirtina du dermanan pir tevlihev e. Ez difikirim ku divê em di terapiyên kêmkirina huntingtin de bandorbûnê nîşan bidin. Em bi daneyên uniQure yên dawî di wê rêjeyê de ne. Werin em li wir pejirandinê hêvî bikin. Û, ez difikirim ku divê em bandora terapiya dij-C1q cuda nîşan bidin, û dûv re em wan bi hev re bikin yek. 

Dr. Sarah Camargos: [00:21:00] Pir baş e. Hûn pêşbînî dikin ku ev stratejiya dermankirinê ji bo nexweşiyên din ên dejenerasyona mejî, wekî ku we behs kir, wekî ku ji bo Guillain-Barré bû, were sepandin?

Dr. Rajeev Kumar: Belê, ez difikirim ku gelek geşbîniyek heye ku dibe ku ev rewş be ji ber ku delîl hene ku qutkirina sînapsê ya zêde ya ji hêla pergala temamkerê ya klasîk ve dibe ku hebe. Mînakî, di nexweşiya Alzheimer de, delîl hene ku nîşan didin ku C1q sînapsan nîşan dide berî ku plak çêbibin.

Eger hûn wê rêyê asteng bikin, hûn dikarin pêşî li windabûna sînapsê bigirin û dibe ku faktorên genetîkî yên wekî APOE, TREM2 vê yekê xurt bikin. Parkinson hin têkiliyên piştî mirinê û nîşankerên biyolojîk hene. Di ALS de, li ser neuronên motorê depoya komplementê heye, lê di ALS de delîlên din jî hene ku dibe ku ew qas nîşankerek mezin nebin, nemaze di destpêkê de, dibe ku paşê. Aktîvasyona komplementê girîng e.

Ji ber vê yekê ez difikirim ku ew bawer e ku di nav her yek ji wan nexweşiyên dejenerasyona mejî de nexweş an jî komên nexweşan ên taybetî hene ku çalakkirina komplementê ajokerek girîng e. [00:22:00] Ev pîvana bingehîn a çalakiya komplementê dibe ku rêyek be ku meriv wan nexweşan bibîne û dûv re potansiyel ceribandinan li ser wan komên takekesî di nav wan nexweşiyên dejenerasyona mejî yên cûda de bike.

Ji ber vê yekê ez geşbîn im. 

Dr. Sarah Camargos: Ez jî. Bê guman, ev lêkolîn hîn di qonaxa destpêkê de ye, ji ber vê yekê pirsên bilez ewlekarî, têkiliya bi hedefan, nîşankerên biyolojîk bûn, û gelo ceribandinên kontrolê yên mezintir dikarin sûdmendiya klînîkî ya watedar nîşan bidin, rast?

Dr. Rajeev Kumar: Bê guman.

Dr. Sarah Camargos: Ji ber vê yekê, Dr. Rajeev, spas dikim. Em dem û amadebûna we ya beşdarbûna di podcastê de teqdîr dikin, û em li bendê ne ku bibînin ka ev xeta lêkolînê çawa pêş dikeve û beşdarî dermankirinên pêşerojê yên nexweşiya Huntington dibe.

Dr. Rajeev Kumar: Spas ji bo vê derfetê.

Dr. Sarah Camargos: Spas dikim. [00:23:00]